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主题:治疗神经肌肉疾病的新策略

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治疗神经肌肉疾病的新策略  发贴心情 Post By:2008/11/23 15:25:42

 

治疗神经肌肉疾病的新策略

原文发表日期2008年9月15日

 

今年以来已经有两篇研究报告发表,这两篇报告显示了靶向线粒体对于治疗一些神经肌肉疾病的潜在价值。线粒体是细胞中的能源工厂,线粒体的损伤被研究者认为各种进行性肌营养不良中导致细胞死亡的因素之一。靶向线粒体治疗神经肌肉疾病并不是修复神经肌肉疾病患者突变的基因或者蛋白质,这是导致神经肌肉疾病的根本原因。这一新的治疗策略的目的是减轻患者缺乏某种蛋白后继发的临床症状,减轻或者延缓症状的发展。

两篇报告的其中一篇是由美国Jeffery Molkentin教授领导的研究团队发表的。研究者在研究中靶向肢带型进行性肌营养不良2F型实验鼠、先天型进行性肌营养不良1A型实验鼠和杜氏进行性肌营养不良实验鼠线粒体,所使用的药物是抑制线粒体损伤改善进行性肌营养不良症状的Debio-025。另外一篇研究报告是由意大利Paolo Bernardi教授领导的研究团队的研究报告,这一团队在实验中用cyclosporin A环胞霉素A靶向五位Ullrich congenital muscular dystrophy Ullrich型先天性肌营养不良(2001年日本学者(Higuchi)指出本病是常染色体隐性遗传性疾病,首次提出Collagen VI蛋白欠损是该种肌营养不良病因。出生后全身肌无力、肌萎缩、远端多关节挛缩、近端关节过伸展,病程呈进行性进展。肌肉病理显示肌营养不良变化。),治疗后患者的肌肉组织在显微镜下表现出不进行治疗的对照组的肌肉组织健康。美国研究团队的研究过程

线粒体是细胞中的能源工厂,它为细胞提供能量,细胞中线粒体的损伤有可能促发整个细胞的死亡。cyclophilin D 亲环蛋白卷入了线粒体损伤的过程,抑制cyclophilin D 亲环蛋白的表达能够避免线粒体的损伤进而阻止细胞的死亡。研究者对肢带型进行性肌营养不良2F型实验鼠、先天型进行性肌营养不良1A型实验鼠和杜氏进行性肌营养不良实验鼠进行了实验,实验前这三种进行性肌营养不良实验鼠的线粒体都表现肿胀和损坏。研究者采用了两种方法,第一种方法是培育缺失编码cyclophilin D 亲环蛋白基因的以上三种实验鼠,第三种方法是用Debio-025抑制三种进行性肌营养不良实验鼠的cyclophilin D 亲环蛋白的表达。结果研究者发现无论是缺失或者抑制cyclophilin D 亲环蛋白肌肉细胞中线粒体的肿胀都得到了减少,同时这些实验鼠的肌肉组织的退化和炎症也较少,在显微镜下经过治疗的实验鼠的肌肉组织看上去较健康和强壮,这些实验鼠的心脏功能也较好。先天型进行性肌营养不良1A型实验鼠的临床表现是很严重的,经过治疗后寿命得到了延长。

意大利研究团队的研究

意大利研究者是用一种cyclosporin A环胞霉素A对五位由于collagen VI基因突变造成的Ullrich congenital muscular dystrophy(Ullrich型进行性肌营养不良)患者进行了治疗实验。cyclosporin A环胞霉素A原来是用于器官移植后避免免疫排异的,最新的研究发现它也有保护线粒体的作用。由于该种药物有强烈的免疫抑制作用,会增加严重感染的危险性,所以研究者对受试者的实验只进行了短短一个月。这么短的临床实验周期不足以观察其对肌肉组织功能的。但是从治疗前后的肌肉组织活检发现,治疗后线粒体的功能损伤减少,肌肉细胞的死亡减少,增加了肌肉组织纤维的再生。研究者清楚由于有严重感染的危险,所以用cyclosporin A环胞霉素A长期治疗进行性肌营养不良是不可能的,但是这次实验证明了一个原理,抑制线粒体的损害可能是潜在的治疗神经肌肉疾病的策略,可以用其他药物来代替cyclosporin A环胞霉素A来抑制线粒体的损伤,就像美国研究团队使用Debio-025一样。

这两次研究对进行性肌营养不良患者意味着什么?

美国研究团队的实验对象是肢带型进行性肌营养不良2F型实验鼠、先天型进行性肌营养不良1A型实验鼠和杜氏进行性肌营养不良实验鼠而意大利研究团队的实验对象是Ullrich congenital muscular dystrophy(Ullrich先天性进行性肌营养不良)患者,这些都归属于神经肌肉疾病,是否这种抑制线料体损坏的策略对许多神经肌肉疾病都有效,还需要研究者进一步研究。令人感兴趣的是美国研究团队使用的是Debio-025,虽然目前这种药物还没有用于医学临床,但是瑞士有一家医药公司正在用此药开展治疗丙型肝炎的二期A临床实验,在一期临床实验中该药被证明对90%的患者是有效和安全的,所以将来用这一种药物来保护进行性肌营养不良患者的线粒体,达到一定的治疗效果是有可能的。


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